随着抗抑郁药物的不断发展和新型药物的不断出现，抑郁症不再是一种难以治疗的疾病了。但是，临床上还是有10％一20％的患者经过各种抗抑郁药物治疗仍无法取得满意的效果。这些就被称为是“难治性抑郁症”。分析原因，可能有诊断错误、药物选择不当、治疗不合作、未按时按量服药、药物剂量偏小、与可能影响抗抑郁药物作用的其他药物合用以及其他躯体疾病影响(如甲状腺疾病)等。如能排除上述原因，则应该进行如下方法治疗：
(1)换药：如在治疗2个月左右还没有取得满意的效果，一般应该考虑换药。如将三环类抗抑郁药换成四环类药物或新型抗抑郁症药物。
(2)改用非药物方式治疗，如电休克治疗。
(3)与碳酸锂合用：根据有关研究，有些患者在和碳酸锂合用后大约24—48小时就能取得明显的效果，也有些患者在10天后获得改善。
(4)与内分泌制剂合用：有研究发现，有些患者合用雌激素或甲状腺素可以取得满意的效果。本方法在女性患者中往往能取得满意效果。
(5)与抗精神病药物合用：有些抑郁症患者具有精神病样的症状，合用抗精神病药物可以取得非常满意的效果。
(6)换用非抗抑郁药物：此方法比较专业化，需要在有经验的医师的指导下进行。
